HER2扩增：肺癌MET 14外显子跳跃突变克唑替尼耐药新机制

随着对非小细胞肺癌（NSCLC）基因组研究和靶向治疗的深入，越来越多的抗肿瘤分子靶点被发现并应用于临床，如EGFR、ALK、ROS1等。MET也是另一个重要驱动基因，临床研究表明，MET不仅是肺癌的原癌基因，也是EGFR靶向治疗过程中获得性耐药的原因之一。

DOI: 10.13345/j.cjb.170265

MET 14外显子编码部分包括Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶的结合位点。当MET 14外显子跳跃突变时，Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶的结合位点将被删除，从而导致受体泛素化减少，MET蛋白降解受阻，原癌基因MET将被持续激活。MET14外显子跳跃突变有多种亚型，其中5’剪接点和3’剪接点变异是最常见的。临床研究表明，克唑替尼可以治疗肺腺癌、肺鳞癌和肺肉瘤样癌中MET14外显子跳跃突变，其耐药机制主要是14外显子上D1228N和Y1230C突变。

目前已知的激酶抑制剂耐药机制主要有：二次突变，基因扩增、旁路或下游信号通路激活、组织学转化。在临床治疗中，作者发现一例患者经过克唑替尼治疗耐药后，没有检测到MET点突变，但检测到了HER2基因扩增。

案例分享

患者，女性，65岁，无吸烟史，因“咳嗽、胸痛”就诊，并于2015年2月确诊为：浸润性肺腺癌 [Ib期，pT2aN0M0，以腺癌为主型（ALK IHC，阴性；EGFR ARMS-PCR，阴性）]。

图1：治疗全过程

治疗经过

1. 2015年2月，患者接受术后辅助化疗，药用吉西他滨+卡铂，DFS 8个月。

2. 2015年10月，CT复查发现肿瘤复发转移，随后给与（一线培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，培美曲塞维持化疗+贝伐珠单抗）治疗，获得PFS 14个月。

3. 2017年1月，CT复查发现肺部病灶进展，接受二线化疗，药用：紫杉醇脂质体+卡铂。

4. 2017年6月，疾病进展，对肿瘤组织（支气管镜获取）以及血液进行二代基因测序（NGS，检测422个肿瘤相关基因）（图2）；检测结果提示，MET exon14c.2942-17_2942-6del12 跳跃（组织丰度6.4%；血浆丰度0.5%）（图3），其他突变未检测到。

图2：422个肿瘤相关基因

图3：MET 14外显子跳跃

5. 2017年6月，因检测到MET exon14c.2942-17_2942-6del12 跳跃，患者随后接受克唑替尼治疗，治疗42天后影像提示肿瘤缩小，疗效为部分缓解PR。

6. 2017年11月，随着肿瘤进展，再次对肿瘤组织（支气管镜获取）和外周血液进行二代测序，检测结果提示，a. MET exon14c.2942-17_2942-6del12 跳跃血浆丰度为1.7%，组织丰度为24.1%，b.在组织活检中，还检测出HER2基因扩增（2.2）、HRAS基因扩增（2.1），SRC基因扩增（2.2），GATA2基因扩增（2.5）等（图1）。对肿瘤组织进行免疫组化检查HER2蛋白表达情况，发现存在HER2过表达（图4）。

图4，ICH显示：HER2过表达（400x高倍镜）

7. 2017年12月，从患者术后的石蜡包埋组织中检测到MET exon14c.2942-17_2942-6del12跳跃突变（丰度为15.2%）

小  结

克唑替尼可以治疗MET14外显子跳跃突变，患者经克唑替尼治疗后病情再次进展，发现HER2过表达，提示旁路激活（HER2）可能是克唑替尼耐药机制。不过本案中还存在其他基因突变，还需要进一步临床研究证实。

参考资料

DOI：10.1080/15384047.2019.1566049

本文由杭嘉湖肺癌学术沙龙整理完成。

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